Racjonalne dawkowania

Autorzy:
lek. med. Gregory T. Carter*
lek. med. Patrick Weydt**
dr n.med. Muraco Kyashna-Tocha+
lek. med. Donald I. Abrams++
* Wydział Medycyny Rehabilitacyjnej
* *Wydział Neurologii
Uniwersytet Washingtona, Szkoła Medycyny, Seattle, Washington, USA
+Instytut Antropologii Cybernetycznej, Seattle, Washington USA
++Oddział Hematologii/ Onkologii, Wydział Lekarski, Szpital General
Hospital w San Francisco, Uniwersytet Kalifornijski, San Francisco, Kalifornia, USA
ze wsparciem ze strony Instytutu ds. Niepełnosprawności i Badań w Rehabilitacji, Washington, Dystrykt Kolumbii, USA

8. Wyprowadzenie zaleceń i wskazówek dotyczących dawkowania
Cannabis charakteryzuje się wieloma parametrami, które nie pasują dobrze do typowego modelu medycznego w zakresie przepisywania leków. Jeżeli wykorzystywana jest roślina, różnice są ogromne. Rośliny różnią się wielce zależnie od fenotypu i nawet moment zbiorów wpływa na to, jakie kannabinoidy się w nich znajdują i w jakim stosunku ilościowym. Jedna osoba może być znacznie bardziej wrażliwa niż inna. Osoby dużo palące wymagają większego zróżnicowania chemicznego niż osoby palące niewiele. Sposób zażycia może zmienić przyswajalność biologiczną. Znaczna część badań nad cannabisem koncentrowała się głównie na tetrahydrokannabinolu (THC), a w mniejszym stopniu na innych kannabinoidach i w ogóle nie zajmowała się ich kombinacjami, chociaż fakt ten ostatnio ulega zmianom. Kombinacje te są bardzo istotne dla zażywających cannabis w celach medycznych, jako że chodzi o liczbę pozytywnych skutków synergicznych. Odkryto, że wyciągi z cannabisu są od dwóch do czterech razy silniejsze niż samo THC. [72,73] Obecnie stan badań nad cannabisem medycznym jest taki, że większość z tych wyciągów dopiero zaczyna być badana. Jeżeli wykorzystywany materiał z cannabisu zawiera niewystarczające ilości kanabidiolu (CBD), by zaistniało działanie synergiczne, wówczas wykorzystywane mogą być znacząco wyższe ilości cannabisu zawierającego jedynie THC. Może to mieć zastosowanie do większości pacjentów zażywających cannabis medyczny w Ameryce Płnocnej, jako że większość cannabisu wykorzystywanego w Ameryce Północnej zawiera mało kannabidiolu lub nie zawiera go wcale. [74] Wszystkie te punkty sprawiają, że konieczne jest, aby dawkowanie było wysoce zindywidualizowane. Stąd, zaleca się określony dla danego pacjenta model samomiareczkowanego dawkowania. Model samomiareczkowania jest akceptowalny biorąc pod uwagę zmienne rozważane dotychczas, jak również małą toksyczność cannabisu. Struktura ta nie jest spotykana jedynie w przypadku cannabisu. [75] Wiele innych lekarstw charakteryzuje się stosunkowo małą toksycznością i wysokimi górnymi granicami w zakresie dawkowania (godnym uwagi przykładem jest gabapentyna) i są miareczkowane do osiągnięcia efektu. Aby ułatwić zrozumienie [procesu] określania przedmiotowych wskazówek, musimy najpierw stwierdzić co stanowiłoby wartość szacunkową względem rzeczywistej ilości THC osiągniętej przez pacjenta podczas palenia cannabisu o różnej mocy. Jak zauważono wcześniej, przy paleniu jako sposobie podania, traci się w bocznym strumieniu lub przy spalaniu 40% aktywnych składników, a maksymalnie 27% pozostałych substancji aktywnych jest w rzeczywistości wchłaniane przez pacjenta. W związku z powyższym, biorąc pod uwagę te wartości, maksymalna ilość THC wchłaniana przez pacjentów w odniesieniu do ilości cannabisu medyczego kształtuje się następująco:

Tabela 1. Maksymalne wchłanianie THC przez pacjenta na gram cannabisu

Jedyną formą kannabinoidu, która dostępna jest dzięki formalnemu przepisaniu według konkretnej dawki jest dronabinol. W opublikowanych badaniach klinicznych występuje zbyt dużo różnych zmiennych i serii przypadków z suszem roślinnym cannabisu, aby można było wykorzystać te badania jako podstawę do określenia dawkowania. Stąd jako podstawę formułowania naszych zaleceń dotyczących dawkowania naturalnego kanabiusu będziemy wykorzystywać wskazówki do przepisywania dronabinolu opublikowane przez producenta i przyjęte przez Administrację ds. Żywienia i Lekarstw Stanów Zjednoczonych (FDA). Niezwykle istotne jest, by zauważyć, że dronabinol jest preparatem doustnym i zawiera jedynie THC. Większość pacjentów zażywających cannabis medyczny, przyjmuje go za pomocą palenia jako sposób podania. Jak wcześniej zauważyliśmy występują znaczące różnice w farmakokinetyce zależnie od tego, czy miało miejsce podanie doustne, czy palenie. Ponadto skutki fizjologiczne są różne, gdy występują inne formy kannabiodu, co ma miejsce w przypadku materiału roślinnego w postaci naturalnego cannabisu. Nie jest również jasne jak stworzono pierwotną konstrukcję dawkowania dronabinolu, chociaż zakładamy, że sporządzono ją w drodze badań klinicznych dotyczących korzyści terapeutycznych porównywanych ze skutkami ubocznymi. Pomimo tych nieodłącznych ograniczeń, obliczenia te dostarczają przybliżonych ekwiwalentów dawki według wagi i są przydatne, pod warunkiem, że te ograniczenia pozostają uznane. Stosując te dane bezpośrednio do rekomendowanego modelu dawkowania dronabinolu 30-90 mg dziennie, zyskujemy poniższe dawkowania dla cannabisu zawierające te ilości procentowe THC, ponownie zakładając pomijalne ilości kannabidiolu obecnego w cannabisie.
Ukazuje to tabela 2.

Tabela 2: Ilość ekwiwalentu cannabisu dla 30-90 mg dronabinolu

Co jest interesujące, uzyskane przez nas liczby leżą bardzo blisko w ramach zakresu zgłaszanych ilości. W nieformalnych badaniach biorących pod uwagę pacjentów w Waszyngtonie i w Kalifornii, średnia konsumpcja cannabisu przez osoby z niego korzystające w celach medycznych typowo wynosi od 10 do 20 g tygodniowo lub w przybliżeniu 1,42 do 2,86g dziennie. Ponadto, jeżeli średnia moc medycznego cannabisu wynosi 19% (pomijalne CBD) i średnia moc to 15% THC, zgodnie z ilościami podawanymi przez Geiringera, ilość cannabisu potrzebna w celu wchłonięcia 30-miligramowej dawki THC to 0,88-1 ,23g, a ilość potrzebna w przypadku 90mg THC to 2,65-3,69g cannabisu. Wszystkie te liczby są w uderzająco podobnym zakresie. 1741 Rekomendowane przez nas dawki są również poparte dwoma jedynymi badaniami, które przy dawkowaniu opierały się na palonym cannabisie. Badanie Changa z 1975 r. dawkowało palony cannabis po 5mg/metr do kwadratu, stąd 35-40 mg THC dziennie dla przeciętej osoby. Przekłada się to na 1,4g cannabisu zawierającego 15% THC. [75]. Badanie Vinciguerry z 1988 r. dawkowało palony cannabis po 10 mg/metr do kwadratu, stąd 70-80mg THC dziennie. Przekłada się to na około 2,8g cannabisu zawierającego 15% THC. [76] Ponadto, dawki te znajdują się również w ramach wskazówek dotyczących medycznego cannabisu dozwolonych w kanadyjskim systemie lecznictwa. Dozwolona w Kanadzie wielkość to 1-12g dziennie, gdy średnia wynosi mniej niż 5g. Dlatego też, pomimo wszystkich odnotowanych zmiennych, występuje dająca się zauważyć konsekwencja wśród określonych i zgłaszanych dawek odnotowanych tutaj. Największe ograniczenia naszego modelu dawkowania polegają na tym, że jest on oparty na stężeniu THC pomimo rosnącej ilości dowodów, że THC może nie być najbardziej użytecznym klinicznie kannabinoidem. [77] Jednakże, biorąc pod uwagę obecny stan znanej, opublikowanej farmakologii cannabisu, jest to najlepszy modeldawkowania, który można otrzymać. Stąd tabela 3 ukazuje nasze finalne określone zalecenia w zakresie dawkowania.

Tabela 3. Ostateczne zalecenia co do dawkowania

Końcową kwestią która odgrywa rolę przy dawkowaniu cannabisu i wymaga przedyskutowania jest tolerancja fizjologiczna. W odniesieniu do leczenia przewlekłego, opornego na leczenie bólu, lekarze często przepisują coraz większe dawki długo działających opioidów w miarę jak u pacjentów zwiększa się tolerancja. Ci pacjenci również generalne uzyskują recepty na opioidy o szybko rozpoczynającym się a bardziej krótkotrwałym działaniu w przypadku bólu silniejszego niż można zwalczyć lekiem. Stanowi to akceptowaną praktykę, pomimo tego, że opiody, nawet u pacjenta zależnego od opioidów mają zdolność do stłumienia oddychania w zakresie, w jakim mogą wywołać zatrzymanie oddechu. U osób stosujących cannabis przez długi okres może pojawić się tolerancja, lecz, jak wcześniej ukazano, zasadniczo nie występuje ryzyko przekroczenia dawki. W związku z powyższym można sobie wyobrazić, że osoba stosująca cannabis przez długi czas może wymagać znacząco większych ilości cannabisu, żeby uzyskać terapeutyczny skutek. Ponadto, osoby, które używają cannabis poprzez jego spożycie mogą również wymagać znacząco większych ilości. Do czasu gdy dostępne staną się rafinowane i oczyszczone preparaty kannabinoidalne, nie będzie możliwe uzyskanie bardziej konkretnych lub dokładnych ram dla dawkowania. Stąd jest niezwykle ważne, aby władze prawne przed wyciąganiem jakichkolwiek wniosków co do właściwych zażywanych ilości konsultowały się z ekspertami w zakresie medycyny.

9. Wnioski

W oparciu o znaną farmakologię przedstawiliśmy w zarysie zasadne wskazówki w zakresie dawkowania medycznego cannabisu. Jednakże, ze względu na złożoność rośliny takiej jak cannabis, chemię różnych form cannabisu, tolerancję pacjenta, różne sposoby podawania oraz systemy dostarczania [substancji aktywnych] wskazówki te mają swoje nieodłączne ograniczenia. Uznając ten fakt, zalecamy, aby stosowany był indywidualny, kontrolowany przez samego pacjenta model dawkowania poprzez samomiareczkowanie. Wytyczne, które opisaliśmy zapewniają konstrukcję w zakresie dawkowania dla pacjentów i lekarzy. Wytyczne te również dają władzom prawnym pewne punkty odniesienia co do tego, co uważane mogło by być za rozsądną ilość cannabisu podczas jego stosowania dla użytku medycznego.

Bibliografia

1. Li I-IL. An archaeological and historical account of cannabis in China. Econ Bot (1974) 28:437-448.
2. Indian Hemp Drugs Commission. Report of the Indian Hemp Drugs Commission, 1893-94. Simla: Government Printing Office (1894).
3. Zias J, Stark H, Sellgman J, Levy R, Werker L, Breuer A, Mechoulam R. Early Medical Use of Cannabis. Nature (1993)
4. Dioscorides, Pedanius. The Greek herbal of Dioscorides. Transl. by Goodyer J, Gunther RWT. London:Hafner Publishing. (1968).
5. O.Shaughnessy, WB. On the preparations of the Indian hemp, or gunjah (Cannabis indica); Their effects on the animal system in health, and their utility in the treatment of tetanus and other convulsive diseases. Transactions of the Medical and Physical Society of Bengal. (1838-1840).
6. Martinez M. A Brief History of Marijuana. In: The New Prescription: Marijuana as Medicine. Podrebarac F (ed), Quick American Archives, Oakland, California (2000): 1-18. *This well-referenced book provides a balanced view of historical, medical, and legal issues regarding medical marijuana.
7. Bonnie RJ, Whitebread CH. The Marijuana Conviction: a history of marijuana prohibition in the United States. Charlottesville: University of Virginia Press. (1974) 174.
8. Carter GT, Weydt P. Cannabis: old medicine with new promise for neurological disorders. Curr Opin Investig Drugs (2002) 3(3):437-440.
9. Campbell VA. Tetrahydrocannabinol-induced apoptosis of cultured cortical neurones is associated with cytochrome c release and caspase-3 activation. Neuropharmacology (2001);40(5):702-9.
10. Valjent E, Pages C, Rogard M, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Delta 9-tetrahydrocannabinol-induced MAPK/ERK and Elk-I activation in vivo depends on dopaminergic transmission. Eur J Neurosci (2001);
11. Friedman, H.; Klein, T.W.; Newton, C.; and Daaka, Y. Marijuana, receptors and immunomodulation. Adv Exp Med Biol (1995) 373: 103-113.*

1. **Chen Y; Buck J. Cannabinoids protect cells from oxidative cell death: a receptor-independent mechanism. J Pharmacol Exp Ther (2000)
2. Guzman M, Sanchez C, Galve-Roperh I. Control of the cell survival/death decision by cannabinoids. J Mol Med (2001) 78(11):613-25.
3. Akinshola BE; Chakrabarti A; Onaivi ESIn-vitro and in-vivo action of cannabinoids. Neurochem Res (1999) 24(10):1233-40.
4. ** Hampson A.J; Grimaldi M; Axelrod J; Wink D. Cannabidiol and ()Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A (1998)
5. *Another study confirming the neuroprotective effects of cannabinoids.
6. ** Hampson AJ; Grimaldi M; Lolic M; Wink D; Rosenthal R; Axelrod J: Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann N Y Acad Sci (2000) 899:274-82.
7. Hollister, L.E. Marijuana and immunity. J Psychoactive Drugs (1988)
8. Carter GT, Rosen BS. Marijuana in the management of amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hosp Palliat care (2001) 18(4); 264-70.
9. Hansen HH, Schmid PC, Bittigau P, Lastres-Becker I, Berrendero F, Manzanares J, Ikonomidou C, Schmid HH, Fernandez-Ruiz JJ, Hansen HS.Anandamide, but not 2-arachidonoylglycerol, accumulates during in vivo neurodegeneration. J Neurochem (2001) 78(6):1415-27.* *See comments for reference 11.** 24. Sinor AD, Irvin SM, Greenberg DA. Endocannabinoids protect cerebral cortical neurons from in vitro ischemia in rats. Neurosci Lett (2000)
10. **See comments for reference 11.
11. 23. Ferraro L, Tomasini MC, Cassano T, Bebe BW, Siniscalchi A, O.Connor WT, Magee P, Tanganelli S, Cuomo V, Antonelli T. Cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 inhibits rat cortical dialysate gammaaminobutyric acid levels. J Neurosci Res (2001) 15;66(2):298-302
12. ** 22. Panikashvili D, Simeonidou C, Ben-Shabat S, Hanus L, Breuer A, Mechoulam R, Shohami E. An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury. Nature (2001) 4;413(6855):527-31.
13. U.S. Dept. of Justice, DEA. In the Matter of Marijuana Rescheduling Petition (Sept. 6, 1988) Docket No.86-22.
14. Gurley RJ, Aranow R, Katz M. Medicinal marijuana: a comprehensive review. J Psychoactive Drugs (1998) 30(2):137-47.
15. Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br J Psychiatry. (2001); 178:98.29.Di Marzo; Bisogno T; De Petrocellis L. Endocannabinoids: new targets for drug development. Curr Pharm Des (2000); 6(13):1361-80.** 31. Pertwee RG: Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development. Expert Opin Investig Drugs 1553-71. ** An excellent review article outlining the future directions for drug development in cannabinoid-based medicines
16. 30. Tramer MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay H.J. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ (2001) 7;323(7303): 16-21.
17. *28. Rice ASC: Cannabinoids and pain. Curr Opin Investig Drugs (2001) 2(3):399-414. *An excellent reveiw article summarizing the analgesic effects of cannabinoids.
18. Renn E, Mandel S, Mandel E. The medicinal uses of marijuana. Pharmacy and Therapeutics (2000) 25(10):536-524.
19. Hubbard JR, Franco SE, Onaivi ES. Marijuana: medical implications.
20. Am Fam Physician (1999)
21. Voth EA, Schwartz RI-I. Medicinal applications of delta-9tetrahydrocannabinol and marijuana. Ann Intern Med (1997) 126(10):791798.
22. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Huffman JW, Layward L. Cannabinoids control spasticity and tremor in a multiple sclerosis model. Nature (2000) 404(6773):84-7.
23. Consroe P, Musty R, Rein J, Tillery W, Pertwee R. The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol (1997)
24. Abrams DI. Medical marijuana: tribulations and trials. J Psychoactive Drugs (1998)Neuropsychopharmacology (2001) 25(5):757-65. ** This study confirms the minimal side effects of cannabis use on congitive performance, particularly in chronic users
25. Hart CL, van Gorp W, Haney M, Foltin RW, Fischman MW. Effects of acute smoked marijuana on complex cognitive performance.
26. Adams 1B, Martin BR. Cannabis: Pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction (1996) 91(11): 1585-1614.
27. Agurell S, Dewey WL, Willett RE, eds. The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects. New York: Academic Press (1984) 29-52.
28. Agurell S, Halidin M, Lindgren JE, Ohisson A, Widman M, Gillespie H, Hollister L. Pharmacokinetics and metabolism of delta 1tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol Rev (1986)
29. Barnett G, Licko V, Thompson T. Behavioral pharmacokinetics of marijuana. Psychopharmacology (1985) 85(1):51-56.
30. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood Cannabinoids. 1. Absorption of THC and formation of 1 1 -OH-THC and THC COOH during and after smoking marijuana. J Anal Toxicol (1992) 16(5):276-282.
31. Huestis MA, Sampson AH, Holicky BJ, Henningfield JE. Characterization of the absorption phase of marijuana smoking. Clin Pharmacol Ther (1992) 52
32. Matthias P, Tashkin DP, Marques-Magallanes JA, Wilkins JN, Simmons
33. MS. Effects of varying marijuana potency on deposition of tar and delta9THC in the lung during smoking. Pharmacol Biochem Behav (1997)
34. Agurell, S, Halldin M, Lindgren JE, Ohlsson A, Widman M, Gillespie H, Hollister L. Pharmacokinetics and metabolism of delta 1tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man.
35. Rev (1986);
36. Heishman SJ, Stitzer ML, Yingling JE. Effects of tetrahydrocannabinol content on marijuana smoking behavior, subjective reports, and performance. Pharmacol Biochem Behav (1989) 34(1): 173-179.
37. Heming RI, Hooker WD, Jones RT. Tetrahydrocannabinol content and differences in marijuana smoking behavior. Psychopharmacology (1986)
38. Johansson E, Halidin MM, Agurell S, Hollister LE, Gillespie HK.1 -THC) in heavy users of marijuana. Eur J Clin Pharmacol (1989)
39. Terminal elimination plasma half-life of delta 1 -tetrahydrocannabinol (delta
40. Polen MR, Sidney S, Tekawa IS, Sadler M, Friedman GD. Health care use by frequent marijuana smokers who do not smoke tobacco. West J Med (1993)
41. Benowitz NL, Jones RT. Cardiovascular and metabolic considerations in prolonged cannabinoid administration in man. J Clin Pharmacol (1981); 21:214S-223S.
42. Grinspoon L, Bakalar JB. marijuana, the Forbidden Medicine. New Haven: Yale University Press (1993) 47-62.
43. Jones RT, Benowitz NL, Heming RI. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol (1981) 21 : 143S-152S.
44. Kelly P, Jones RT. Metabolism of tetrahydrocannabinol in frequent and infrequent marijuana users. J Anal Toxicol (1992) 16:228-235.
45. Mechoulam R. , ed. Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects. New York: Academic Press (1973) 24-35.*This paper delineates many of the complexities of the cannabis plant, including varitations in species subtypes.
46. *56. Mechoulam R, Devane WA, Breuer A, Zahalka J, A random walk through a cannabis field. Special Issue: Pharmacological, chemical, biochemical and behavioral research on cannabis and the cannabinoids. Pharmacol Biochem Behav (1991)
47. Hollister LE. Interactions of cannabis with other drugs in man. In:Interactions of Drugs of Abuse. National Institute on Drug Abuse Research Monograph 68. DHHS Pub. No. (ADM)86-1453. Washington, DC: supt. of Docs., U.S. Govt. Print. Off. (1986) 110-116.
48. Braude, M.C., and Ginzburg, H.M., eds. Strategies for Research on the
49. Hollister LE. Interactions of cannabis with other drugs in man. In:Monograph 68. DHHS Pub. No. (ADM)86-1453.
50. Braude, M.C., and Ginzburg, H.M., eds. Strategies for Research on the Interactions of Drugs of Abuse. National Institute on Drug Abuse Research
51. Fellermeier M, Eisenreich W, Bacher A, Zenk MH. Biosynthesis of cannabinoids. Incorporation experiments with (13)C-labeled glucoses. Eur J Biochem 1596-604.
52. Rueda D, Galve-Roperh I, Haro A, Guzman M. The CB(I) cannabinoid receptor is coupled to the activation of c-Jun N-terminal kinase. Mol Pharmacol (2000)* *This paper delineates the hepatic metabolism of cannabinoids through the cytochrome P450 system.
53.  Kosei BW, Aweeka FT, Benowitz NL, Shade SB, Hilton JF, Lizak PS, Abrams DI. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS (2002) 16(4):543-50.
54. Benowitz NL, Jones RT. Effect of delta-9-tetrahydrocannabinol on drug distribution and metabolism: Antipyrine, pentobarbital and ethanol. Clin Pharmacol Ther (1977)
55. Benowitz NL, Jones RT. Cardiovascular and metabolic considerations in prolonged cannabinoid administration in man. J Clin Pharmacol (1981) 21:214S-223S.
56. Benowitz NL, Nguyen T, Jones RT, Heming RI, Bachman J. Metabolic and psychophysiologic studies of cannabidiol-hexobarbital interaction. Clin Pharmacol Ther (1980) 28:115-120. Abrams DI, Hilton JF, Leiser RJ, Shade SB, Elbeik TA, Aweeka FT,
57. Benowitz NL, Bredt BM, Kosei B, Aberg JA, Deeks SG, Mitchell TF, Mulligan K, Bacchetti P, McCune JM, Schambelan M. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-I infection: a randomized, placebocontrolled clinical trial. Ann Intern Med (2003) 139(4):258-66. **This is a major clinical trial looking at the effects of cannabinoids in the HIVinfected population.
58. *65. Nelson K, Walsh D, Deeter P, Sheehan F. A phase Il study of delta-9tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancer-associated anorexia. J Palliat Care. 1994 Spring; *This is an important clinical trial defining the benefit of cannabis in appetite stimulation.
59. Unimed Pharmaceuticals, Inc. Marinol Capsules product information package insert. January 2001.
60. Kelly TH, Foltin RW, Emurian CS, Fischman MW. Effects of delta 9-
61. THC on marijuana smoking, dose choice, and verbal report of drug liking. J Exp Anal Behav (1994)
62. Ware MA, Doyle CR, Woods R, Lynch ME, Clark AJ. Cannabis use for chronic non-cancer pain: results of a prospective survey. Pain(2003); 102(1-
63. Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil (2003); 17(1):21-9.
64. McGill Pain Centre, Montreal, Canada (2004) http://www.muhc.ca/media/ensemble/2001 sept/cannabis/
65. Carlini EA, Kamiol IG, Renault PF, Schuster CR. Effects of marijuana in laboratory animals and man. Br J Pharmacol (1974) 50:299-309.
66. Fairbairn JW, Pickens JT. Activity of Cannabis in relation to its Deltatetrahydrocannabinol content. Br J pharmacol (1981) 72:401-409.
67. Gieringer, D. Medical Cannabis Potency Testing Project. Bulletin of the Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (1999) 9:20-22.
68. Chang, AE, Shilling D, Stillma RC, et al. Delta-9-Tetrahydrocannibinol as an Antiemetic in Cancer Patients Receiving High-Dose Methotrexate. Ann Intern Med (1979) 91:819-824.
69. Vinciguerra V, Moore T, Brennan E. Inhalation marijuana as an entiemetic for cancer chemotherapy. NY State J Med (1988) 88:525-7.
70. Wilkinson JD, Whalley BJ, Baker D, Pryce G, Constanti A, Gibbons S, Williamson EM. Medicinal cannabis: is delta-9-tetrahydrocannabinol necessary for all its effects. J Pharmacy Pharmacology (2003); 55:16871694.Przysięgła języka angielskiego Anna Łuczak wpisana na listę tłumaczy przysięgłych Ministra Sprawiedliwości pod numerem TP/1968/05, zaświadczyła zgodność niniejszego tłumaczenia z okazaną wersję elektroniczna tekstu -„Medical Cannabis. Rational Guidelines for Dosing” w języku angielskim. Warszawa, 30 października 2013 roku. Rep. 479/2013.
71. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Przysięgła języka angielskiego Anna Łuczak wpisana na listę tłumaczy przysięgłych Ministra Sprawiedliwości pod numerem TP/1968/05, zaświadczyła zgodność niniejszego tłumaczenia z okazaną wersję elektroniczna tekstu -„Medical Cannabis. Rational Guidelines for Dosing” w języku angielskim. Warszawa, 30 października 2013 roku. Rep. 479/2013.